经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的应用

　　2014美国心脏协会（AHA）科学年会上，纽约西奈山医学院Roxana Mehran教授和贝斯以色列女执事医院Donald Cutlip教授对此引证论据，分别发表了自己的看法。

　　应缩短DAPT时长

　　药物洗脱支架（DES）时代DAPT最佳时长仍不清楚

　　Mehran教授指出，裸金属支架（BMS）时代，2001年的CURE研究显示DAPT时长为术后1年，同年的AHA/美国心脏病学学会（ACC）指南推荐为PCI术后使用DAPT 9~12个月。DES时代，2003年Cypher支架进入市场；次年，TAXUS支架入市。2005年更新的AHA/ACC/心血管造影和介入学会（SCAI）指南中提及这两种支架，推荐置入Cypher支架和TAXUS支架后DAPT时长分别为6个月和3个月。2010年的欧洲心脏病学学会（ESC）指南推荐PCI后使用抗血小板治疗的时长为6~12个月，2011年美国食品药品监督管理局（FDA）、ACC/AHA/SCAI均推荐出血风险较低的患者PCI后DAPT 1年。2014年更新的ESC血运重建指南为DES后使用DAPT 6个月，出血高危患者为3个月。

　　2011 ACC/AHA/SCAI PCI指南指出，对于因急性冠状动脉综合征（ACS）接受PCI置入支架（BMS或DES）的患者，至少应使用P2Y12抑制剂12个月（Ⅰ，B）；若置入支架后使用P2Y12抑制剂治疗的出血所致死亡风险远大于预期获益，应中断应用（如<12个月）（Ⅱa，C）。2014 ESC血运重建指南指出，支架置入后的DAPT决策中，出血风险是重要的决定因素。对于稳定性冠心病患者，置入BMS后DAPT至少1个月（Ⅰ，A），DES后至少6个月（Ⅰ，B），出血高危者应考虑缩短DAPT时长（<6个月）（Ⅱb，A）。对于非ST段抬高ACS或ST段抬高心肌梗死患者，除非有重度出血风险，DAPT应为12个月（Ⅰ，A/B）。

　　多项研究显示短期与长期DAPT无差异

　　指南推荐的持续1年的DAPT是否过长是目前存在的争议。2014年AHA科学年会上发表了多项DES相关新研究。ISAR SAFE研究在4000例患者中比较DAPT 6个月和12个月，发现使用氯吡格雷治疗6个月的复合事件终点不劣于12个月，事件发生率均较低，在主要不良心脏事件（MACE）或出血方面无差异。ITALIC研究在1850例患者中比较DAPT治疗6个月和24个月的疗效，也未发现MACE的差异。DAPT研究纳入9961例患者，发现DAPT 30个月较12个月使支架内血栓形成发生率降低71%，且可进一步减少主要不良心脑血管事件达29%。

　　使用新一代DES，是否应考虑缩短DAPT时长？既往有多项研究如ZEST-LATE/REAL-LATE、DES-LATE、EXCELLENT、PRODIGY、RESET、OPTIMIZE和SECURITY等均显示DES置入后缩短DAPT时长的可行性。Stefanini GG等对4项试验荟萃分析比较DES置入后短期DAPT比2011 ACC/AHA/SCAI指南推荐的标准DAPT（1年）的任意出血风险均降低（RR 0.64；95%CI：0.46~0.89）（图1）。

　　新一代DES的支架内血栓发生率低

　　Wenaweser P等对8146例接受雷帕霉素洗脱支架（SES，n=3823）或紫杉醇洗脱支架（PES，n=4323）PCI的患者随访4年，患者被处方DAPT 6~12个月。研究显示，明确的支架内血栓形成后患者的2年死亡率15.6%，且早期支架内血栓形成患者比晚期支架内血栓形成者的发生率更高（20.3% vs. 10.4%）。Stefanini GG等对4项研究的荟萃分析显示，与早代DES相比，新一代DES的晚期支架内血栓形成发生率显著降低（图2）。

　　Palmerini T等对49项试验50 844例患者数据分析发现，钴铬合金依维莫司洗脱支架（CoCr-EES）的1年随访时的明确支架内血栓形成发生率显著低于BMS，这种差异早在置入后30天即出现（OR 0.21，95%CI：0.11~0.42），31天~1年时明显（OR 0.27，95%CI：0.08~0.74）。2年随访时，CoCr-EES的明确支架内血栓形成发生率仍显著低于BMS及PES。

　　出血严重影响患者预后

　　CHARISMA试验对15 603例有心血管疾病或多种危险因素的患者采用多变量Cox比例风险生存回归分析发现，中重度出血与全因死亡、心血管和癌症死亡显著增加有关。Mehran R等对REPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI研究中17 034例患者数据汇集分析观察PCI后出血对死亡率的影响，发现因任何指征接受PCI的患者，30天内非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关出血与随后1年的死亡风险增加强烈相关（图3）。

　　Bhatt等亚组分析显示，粥样硬化血栓形成风险较高患者（有心肌梗死病史、卒中或外周动脉疾病）可能能够从延长DAPT中获益，可降低心源性死亡、心肌梗死及卒中风险。但在其他人群中，多项研究显示短期DAPT疗效不劣于长期DAPT。因此，需缩短DES后DAPT时长。

延长DAPT时长更安全

　　Cutlip教授则认为，合适患者中，支架内血栓形成发生很少。但考虑到人群风险，支架内血栓形成发生率十分显著。即使差异很小，支架内血栓形成一旦发生，预后也是灾难性的。为明确或排除临床有意义差异，研究中需纳入大量样本的高危患者。

　　短期DAPT相关研究未显示明显优势

　　EXCELLENT研究纳入1443例置入DES的患者，随机分至接受DAPT 6个月组或12个月组，主要终点是靶血管失败率（定义为12个月时心脏性死亡、心肌梗死或缺血驱动的靶血管血运重建的复合事件）。研究发现，DAPT 6个月和12个月的靶血管失败率分别为4.8%和4.3%（非劣效P=0.001），虽然6个月的支架内血栓形成发生率倾向于多于12个月（0.9% vs. 0.1%，P=0.10），但两组的死亡或心肌梗死风险无差异（2.4% vs. 1.9%，P=0.58）。在预设的糖尿病亚组分析中，6个月DAPT组的靶血管失败比12月DAPT发生更频繁（HR 3.16，95%CI：1.42~7.03；P=0.005）。

　　RESET研究纳入2117例冠状动脉狭窄患者，根据DAPT时长和使用的支架类型将其分为两组：Endeavor佐他莫司洗脱支架后DAPT 3个月（E-ZES+3个月DAPT组，n=1059）和其他DES后12个月DAPT（标准治疗组，n=1058）。主要复合终点是1年时的心血管死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管血运重建或出血的复合事件。E-ZES+3个月DAPT组和标准治疗组分别有40例（4.7%）和41例（4.7%）达主要终点（非劣效P<0.001），两组的任一死亡、心肌梗死或支架内血栓形成的复合发生率分别为0.8%和1.3%（P=0.48），支架内血栓形成发生率分别为0.2%和0.3%（P=0.65），靶血管血运重建率分别为3.9%和3.7%（P=0.70）。

　　OPTIMIZE研究纳入3119例稳定性冠心病患者或有急性冠状动脉综合征（ACS）低危病史接受ZES的患者，于第1、3、6和12个月时随访。置入ZES后，将患者分至阿司匹林（100~200 mg/d）+氯吡格雷（75 mg/d）治疗3个月或12个月。主要终点是净不良临床和脑事件（NACCE，包括全因死亡、心肌梗死、卒中或大出血），次级终点是主要不良心脏事件（MACE，包括全因死亡、心肌梗死、急诊CABG或靶病变血运重建）和明确或可能的支架内血栓形成。短期和长期DAPT组分别有93例和90例发生NACCE（6.0% vs. 5.8%，非劣效P=0.002），Kaplan-Meier评估的1年时MACE发生率分别为8.3%和7.4%。90~360天时，两组的NACCE、MACE或支架内血栓形成无显著相关。

　　小结

　　Cutlip教授指出，一般来说，常规临床实践中长期DAPT与较低的MACE和支架内血栓形成有关，但总体上出血风险有所增加。考虑继续治疗的相对获益，临床医生可能对某些患者使用DAPT 3~6个月后中断治疗。对患者的支架内血栓形成和出血相对获益进行个体化权衡，可能有助于指导DAPT时长的决策。

置入支架患者是否需长期DAPT

　　在波士顿召开的2014心血管健康代谢大会（CMHC）上，巴黎狄德罗大学教授和Bichat-Claude Bernard医院冠心病监护室主任Gabriel Steg和斯坦福大学医学部主席Robert A. Harrington教授虽然都承认尚无确切研究证据出现，但两位专家针对置入支架的患者是否需接受DAPT 1年以上进行了激烈辩论。

　　血栓形成风险并未结束

　　Steg教授指出，置入支架的患者支架内血栓形成年发生率0.4%~0.6%，且1年后风险并未减少。很多注册研究已显示“中断DAPT时，支架内血栓形成风险增加，尤其中断治疗并未在计划中时。中断治疗后前30天风险最高，尤其第1周内”。

　　一项对置入DES患者中比较短期和长期DAPT临床试验的荟萃分析并未发现支架内血栓形成差异及长期DAPT患者出血风险增加。“那些研究规模均较小，且很多试验并非为观察这一差异而设计如果一项效力不足的研究显示无显著差异，与无差异完全不同。缺乏证据并不等同于没有证据”。另外，PCI后很多心血管事件与支架或罪犯病变无关，“延长DAPT可能可有效预防这些事件”。

　　“我们的注册研究发现对合适患者，长期DAPT有降低死亡率、心肌梗死和卒中的获益”，Steg指出，“毫无疑问，继续DAPT会增加出血，但问题是，在其硬终点如支架内血栓形成、死亡、心肌梗死和卒中方面的获益是否能抵消这种风险？我相信答案是肯定的。”

短期DAPT可能足矣

　　Harrington教授讲到，目前的指南推荐DAPT长达1年的原因是，置入支架患者接受DAPT的研究中随访多在1年内。对于置入BMS不伴ACS的患者，指南推荐DAPT长达1年，“但可能2周就已足够”。

　　OPTIMIZE研究显示，置入ZES的患者接受3个月DAPT与12个月DAPT在主要复合终点（全因死亡、心肌梗死、卒中和大出血）方面无差异（HR=1.03；95%CI：0.77~1.36；P=0.002）。

将会出现更多数据

　　两位专家都认为DAPT研究可能会为置入支架患者最佳DAPT时长提供确切答案。研究纳入20 000余例患者，置入支架后12个月时随机分组，分别接受DAPT或阿司匹林+安慰剂，继续随访18个月。DAPT研究已在2014 AHA科学年会上公布。

　　DAPT研究：延长DAPT时长减少支架内血栓形成和主要不良心脑血管事件

　　DAPT研究是在欧洲和北美11个国家452个中心开展的一项国际多中心、随机对照研究。所有患者均接受12个月DAPT后，随机分为阿司匹林+安慰剂组（安慰剂组）和阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷组（噻吩并吡啶组）。共9961例DES治疗患者（噻吩并吡啶组5020例，安慰剂组4941例）和1687例BMS治疗患者（噻吩并吡啶组842例，安慰剂组845例）。随访33个月。主要终点事件包括支架内血栓形成和主要不良心脑血管事件。安全性终点为中重度出血。研究发现，DAPT 30个月较12个月使支架内血栓形成发生率降低71%，且可进一步减少主要不良心脑血管事件29%。

　　巴黎大学Gilles Montalescot认为，若正进行的心肌梗死研究确认反弹效应，更长时间DAPT可能必要，同时需个体化确定DAPT时长。主要研究者布莱根妇女医院Laura Mauri提示他们只研究了3年，延长DAPT的缺血获益是否继续及出血风险是否增加尚不确定。

　　米兰圣拉斐尔科学研究所Antonio Colombo和Alaide Chieffo评论，该研究发现与目前介入领域DAPT时长缩短趋势相反。他们总结，DAPT最佳时长仍无定论，临床决策应个体化。Robert A. Harrington对此表示同意，认为应根据具体患者临床特点、缺血事件和出血事件风险及个人意愿作出决策。

　　纽约西奈山医学院Valentin Fuster却不认为这项研究对临床帮助较大。DAPT试验更多回答的是病变血管梗死问题而非支架置入血管狭窄问题。前一个问题在CHARISMA研究中已得到回答；更大的问题是，如果在净临床获益分析中将出血包括在心脑血管结局中，试验结果会像很多小规模研究一样是中性的（净临床获益）。他认为该研究不会改变他的临床实践，若患者之前有缺血事件，会继续使用DAPT；若出血风险较高或有溃疡或肝病等易发生出血的疾病，会在6个月时停止DAPT。