编者按：Lp(a)升高一直是血脂异常防治领域一个非常棘手的问题。大量研究表明Lp(a)升高与动脉粥样硬化性心血管疾病事件风险密切相关，但迄今尚缺乏有效手段降低Lp(a)。美国内分泌医师协会（AACE）与美国内分泌学会（ACE）联合发布的血脂异常的管理和心血管疾病的预防共识声明认为，Lp(a)在危险分层方面有一定用武之地。AHA上中日友好医院孙艺红教授公布的一项研究探讨了急性冠脉综合征合并慢性肾脏病住院患者Lp(a)与心血管事件的关系，本刊特邀其深入解读。

 

 

　　研究背景

 

　　慢性肾脏病患者（chronic kidney disease，CKD）心血管疾病风险高[1]，该类人群合并心血管危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症等比率也高[2，3]。然而，CKD合并冠心病患者尽管使用规范二级预防策略，但是再发心血管事件的风险仍很高[4]。CKD患者血脂代谢不同于正常肾功能患者，主要表现为甘油三酯（TG）水平偏高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平正常，和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平偏低[5]。此外，CKD患者接受他汀药物治疗后发生缺血事件仍很高[6]。因此，为降低CKD的心血管残留风险，探索新的生物标志物和干预靶点显得尤为重要。

 

　　孟德尔研究表明血清脂蛋白a［Lipoprotein(a)，Lp(a)］水平与动脉粥样硬化性心血管疾病的风险相关。Lp(a)主要受基因决定，饮食和环境等因素的影响较小[7]，但有研究表明肾功能不全患者的Lp(a)水平较高，而且Lp（a）水平在肾功能受损的早期阶段就开始升高[8]。

 

　　本研究目的是探讨在CKD患者合并急性冠脉综合征（ACS）患者中Lp（a）的分布，并探索Lp（a）水平在合并CKD的ACS患者中预测心血管事件的作用。

 

　　研究方案

 

　　本研究回顾性地纳入2015年01月到2019年12月ACS合并CKD的住院患者，排除恶性肿瘤患者，严重血流动力学不稳定患者和透析患者。根据中位数Lp（a）水平分为低Lp（a）组和高Lp（a）组。主要研究终点定义为心源性死亡、非致命性心肌梗死和非致命性缺血性脑卒中的复合事件。

 

　　研究结果

 

　　本研究纳入434例ACS合并CKD患者，平均年龄为73±10.9岁，37.8%为女性（n=164例）。图1显示Lp(a)水平成偏态分布，中位数为16.7 mg/dL (7.9-35.5mg/dL)。随着肾功能下降，Lp(a)水平呈升高趋势。患者基线数据如表1所示，与低Lp（a）组相比，高Lp(a)组左室射血分数更低[中位数，56 % vs. 60 %， P=0.006]，总胆固醇脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平均较高。两组在合并疾病和药物治疗均无明显差异。

 

表1.患者基线数据

 

图1.Lp（a）水平在ACS合并CKD患者的分布

 

　　中位随访2.8年后(1.9-4.1年)， 130例患者（30.0%）发生不良心血管事件，其中有心源性死亡71例、非致命性心梗38例和非致命性缺血性脑卒中21例。图2显示高Lp（a）组发生不良心血管事件比例显著高于低Lp(a)组（45.2% vs. 14.7%， P< 0.001）。与低Lp（a）患者相比，多因素Cox回归分析显示高Lp(a)组患者主要心血管事件的风险明显较高(HR = 3.33， 95% CI 2.20-5.05， P<0.001) (表2)。

 

图2.KM曲线显示高Lp（a）和低Lp（a）组发生不良心血管事件情况

 

　　表2.两组不良心血管事件的单因素和多因素Cox回归

 

　　限制性立方样条回归同时显示Lp(a)水平与不良心血管事件的关系呈现非线性关系（图3）。Lp(a)预测不良心血管事件的界值为20.4mg/dL（敏感性 71.3%，特异性 69.1%），曲线下面积（area under the curve， AUC）为0.72 (95%CI 0.66-0.77， P< 0.001)。传统危险因素基础上增加Lp（a）可提高预测不良心血管事件的AUC值从0.69到0.74。

 

图3.限制性立方样条回归显示Lp（a）与主要不良心血管事件的关系

 

　　研究结论

 

　　本研究发现，ACS合并CKD的患者中，高Lp(a)水平与不良心血管事件独立相关，Lp(a)水平可作为预后风险分层的标准。未来研究可进一步探讨在该类高风险血栓事件人群中Lp(a)的预测价值和适合的界值。

 

　　▼参考文献

　　1. US Renal Data System 2019 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis 2019.

　　2. Scholz SS， Lauder L， Ewen S， Kulenthiran S， Marx N， Sakhov O， Kauer F， Witkowski A， Vaglimigli M， Wijns W， Scheller B， B?hm M， Mahfoud F. One-year clinical outcomes in patients with renal insufficiency after contemporary PCI: data from a multicenter registry. Clin Res Cardiol 2020;109:845-856.

　　3. Koutroumpakis E， Gosmanova EO， Stahura H， Jou S， Alreshq R， Ata A， Sidhu MS， Philbin E， Boden WE， Lyubarova R. Attainment of Guideline-Directed Medical Treatment in Stable Ischemic Heart Disease Patients With and Without Chronic Kidney Disease. Cardiovasc Drugs Ther 2019;33:443-451.

　　4. Mark PB. Strategies to manage cardiovascular risk in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2018;33:23-25.

　　5. Speer T， Ridker PM， von Eckardstein A， Schunk SJ， Fliser D. Lipoproteins in chronic kidney disease: from bench to bedside. Eur Heart J 2021.

　　6. Lin YC， Lai TS， Wu HY， Chou YH， Chiang WC， Lin SL， Chen YM， Chu TS， Tu YK. Effects and Safety of Statin and Ezetimibe Combination Therapy in Patients with Chronic Kidney Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Pharmacol Ther 2020;108:833-843.

　　7. Enkhmaa B， Anuurad E， Berglund L. Lipoprotein (a): impact by ethnicity and environmental and medical conditions. J Lipid Res 2016;57:1111-1125.

　　8. Kronenberg F， Kuen E， Ritz E， Junker R， K?nig P， Kraatz G， Lhotta K， Mann JFE， Müller GA， Neyer U， Riegel W， Riegler P， Schwenger V， A VONE. Lipoprotein(a) serum concentrations and apolipoprotein(a) phenotypes in mild and moderate renal failure. J Am Soc Nephrol 2000;11:105-115.

 

 

　　孙艺红教授  中日友好医院

 

　　心脏科副主任，主任医师，教授，博士研究生导师。主要研究方向为1.血栓栓塞性疾病，包括抗血小板治疗和心房颤动的抗凝治疗，2.心力衰竭的机制和药物治疗。承担多项国家级和省部级科研项目，发表文章100余篇，SCI文章20余篇。曾获中华医学科技奖二等奖和三等奖各一项，高等学校科技奖二等奖一项。